دانشیار دانشگاه علوم پزشکی تهران
نایب رییس مجمع پژوهشهای علوم بینایی و چشم پزشکی ایران
برخی از بیماری های عمده چشمی منجر به از دست دادن بینایی می شوند که در حال حاضر حتی با استفاده از دارو یا جراحی فعلی غیر قابل برگشت است. در دژنراسیون ماکولا، انواع نوروپاتی های عصب بینایی، گلوکوم و برخی بیماریهای قرنیه، سلولهای مسئول عملکرد طبیعی بینایی میمیرند و از طریق مکانیسمهای ترمیم طبیعی بدن جایگزین نمیشوند. دانشمندان و پژوهشگران به دنبال این هستند که این محدودیت را از طریق توسعه و آزمایش سلولهای بنیادی و درمانهای پزشکی بازساختی از سرراه بردارند.
چشم پزشکی در بزرگراه توسعه درمانهای نوین بازساختی
در واقع بیماریهای چشم و رشته چشم پزشکی فرصتی ایده آل برای مطالعه پزشکی بازساختی است.
اولاً، در درمان اغلب بیماریهای چشم به تعداد زیادی سلول بنیادی نیاز نداریم. محققان می توانند اپیتلیوم رنگدانه شبکیه (RPE) زیر فووئا (fovea) را با تعداد نسبتا کمی سلول جایگزین کنند.
دوم، بدلیل خصوصیت طبیعی و ویژه چشم، خطر رد پیوند سلول های بنیادی در چشم نسبتاً کمتر است.
سوم، ما امکان بررسی دقیق جزییات آناتومیک و عملکرد چشم را در هنگام بیماری و در طول درمان در اختیار داریم.
چهارم، برخی بیماریهای چشم با از دست رفتن تعداد محدودی سلول، محصول ژن، یا عملکرد همراه هستند.
این نکات چشم را به ارگان ویژه ای برای به کارگیری اصول طب ترمیمی تبدیل می کند.
هدف ما تثبیت، تشخیص بهتر و یافتن درمان برای بیماریهای شایع چشم است تا بتوانیم نه تنها به بیماران کمک کنیم.
ترمیم قرنیه
سطح بیرونی قرنیه با لایهای از سلولهای اپیتلیال پوشیده شده است که دائماً توسط سلولهای بنیادی که معمولاً در یک niche در حاشیه قرنیه به نام لیمبوس زندگی میکنند، حفظ میشوند و جایگزین سلولهای قبلی میشوند. در سوختگیها، عفونتهای شدید سطح چشم و برخی بیماریهای سیستم ایمنی مانند سندرم استیونز-جانسون، این سلولهای بنیادی لیمبال تحلیل میروند و بدنبال آن اپیتلیوم قرنیه نیز دیگر جایگزین نمی شوند و تحلیل میرود و در نهایت منجر به کدورت قرنیه و اختلال بینایی قابل توجهی میشود.
جایگزینی سلولهای بنیادی لیمبال با جراحی پیوند بافت مدتهاست که برای درمان بیمار در برخی از این بیماریهای ویرانگر انجام میشود اما انجام چنین پیوندهای بافتی سلولهای بنیادی لیمبال میتواند رویکرد ایمنتر و بادوامتری را ارائه دهد.
داخلی ترین لایه قرنیه- لایه سلولهای اندوتلیال، نیز چالش دیگری را فرا روی ما قرار میدهد. در اینجا، یک لایه ظریف و شکننده از سلولهای اندوتلیال قرنیه قرار دارند که میتواند با افزایش سن، پس از آب مروارید یا سایر جراحیهای چشم، یا در بیماریهای ژنتیکی مانند دیستروفی فوکس، تخریب شود. سلولهای اندوتلیال قرنیه در انسان به صورت درونزا ترمیم یا جایگزین نمی شود. این سلولها وظیفه پمپاژ مایع از قرنیه را بر عهده دارند و با این کار قرنیه را شفاف نگه میدارند. از دست دادن آنها منجر به تورم قرنیه و کاهش بینایی و در برخی موارد درد شدید می شود که فقط با جراحی پیوند قرنیه قابل درمان است. پیوند قرنیه partial thickness مانند Descemet stripping automated endothelial keratoplasty (DSAEK) و
Descemet membrane endothelial keratoplasty (DMEK) میتواند مشکل را برطرف کند. بنظر میرسد که اگر درمانهای مبتنی بر سلول داشته باشیم میتواند با مشکلات کمتر و به تعداد بیماران بیشتری کمک کند.
درمان با سلولهای اندوتلیال قرنیه میتواند جایگزین جراحی شود. اخیرا با استفاده از نانوذرات مغناطیسی و آهنرباهای خارجی می توان به رساندن و نشاندن سلول های اندوتلیال قرنیه به نقطه درست داخل چشم مورد نظر ما کمک کند. این سلولهای بنیادی پس از جایگزینی رشد کرده و بعنوان سلول های جدید آندوتلیال در سمت داخل قرنیه قرار می گیرند.
بیشتر بخوانید: تومورهای چشمی
توسعه روشهای درمانی برای دژنراسیون ماکولا مرتبط با سن (AMD)
AMD از علل شایع کاهش بینایی در افرادبالای ۵۰ سال محسوب میشود. دو نوع کلی AMD از دو طریق باعث آسیب به شبکیه می شود. در AMD خشک، فرم شایعتر، سلول های اپیتلیال رنگدانه شبکیه (RPE) و گیرنده های نوری در مرکز شبکیه آتروفی می شوند و می میرند.
AMD مرطوب کمتر شایع است، اما سبب کاهش دید شدیدتری می شوند. در wet AMD عروق خونی در زیر شبکیه رشد می کنند و نشت یا خونریزی می کنند. هم اکنون گزینه های درمانی موفقی برای دژنراسیون ماکولا مرطوب وجود دارد، ولی تا کنون درمان موثری برای از دست دادن سلولی در دژنراسیون ماکولا یافت نشده است و هر دوی این اشکال AMD به طور چشمگیری دید مرکزی بیماران را مختل می کنند. هم اکنون پژوهشهای وسیعی برای جایگزینی سلولهای اپیتلیال رنگدانه شبکیه و گیرندههای نوری میلهای و مخروطی طراحی و در حال اجرا هستند.
سلول های بنیادی و بازسازی برای بیماریهای عصب بینایی و گلوکوم
در شبکیه سلولهای گانگلیونی شبکیه قرار دارند که فیبرهای آکسون آنها اطلاعات بینایی را از چشم از طریق عصب بینایی به مغز منتقل میکنند. این نورونها در گلوکوم و همچنین در سایر دژنراسیونهای عصب بینایی مانند ضربه، مصرف متانول، ایسکمی، تومورهاو التهاب از بین میروند. مانند سایر نورونها در شبکیه و مغز، پس از خراب شدن و مرگ، جایگزینی طبیعی با ترمیم وجود ندارد. این سلولهای گانگلیونی شبکیه را به کاندیدای قوی برای درمان جایگزینی سلولی تبدیل میکند. ما در سالهای اخیر پیشرفت زیادی در درک چگونگی تمایز سلولهای بنیادی به سلولهای گانگلیونی شبکیه در آزمایشگاه، و پیوند سلولهای گانگلیونی شبکیه به شبکیه صورت گرفته است.
چالش سلول درمانی برای در بازسازی عصب اپتیک بزرگتر است. زیرا سلول های دهندهdonor نه تنها باید در شبکیه چشم ادغام شوند، بلکه باید آکسون های خود را دوباره در جهت صحیح به سمت مغز رشد دهند.
Gene Therapy
نتایج موفقی با ژن درمانی در تعدادی از بیماریهای ارثی شبکیه چشم و عصب بینایی در سالهای اخیر بدست امده است.
هم اکنون چندین شرکت در حال کار بر روی ژن درمانی برای بیماری های شبکیه هستند و تلاش می کنند.
Luxturn. Luxturna اولین ژن درمانی مورد تایید FDA برای یک بیماری ژنتیکی است. این یک محصول ژن درمانی یکبار مصرف است که می تواند برای بیماران مبتلا به بیماری ارثی شبکیه ناشی از جهش در هر دو نسخه از ژن RPE65 و دارای سلول های باقیمانده کافی در شبکیه استفاده شود. این دارو در سال ۲۰۱۷ توسط FDA برای درمان بیماران مبتلا به دیستروفی شبکیه مرتبط با جهش دو آللی RPE65 تایید شده که منجر به از دست دادن بینایی شده باشد، تایید گردید. بیمارانی که Luxturna دریافت کردند در مقایسه با بیماران کنترل، بهبود قابل توجهی در عملکرد بینایی در نور کم نشان دادند.
.Intravitreal Gene therapy ژن درمانی داخل زجاجیه (ADVM-022، . Adverumشرکت Adverum در حال بررسی ADVM-022 به عنوان یک تزریق داخل زجاجیه ای برای درمان AMD مرطوب است. Adverum دارای یک وکتور AAV2 اصلاح شده است که می تواند در زجاجیه تزریق شود و نتایج بسیار دلگرم کننده بوده است.
در بهار ۲۰۲۰، Adverum دادههای اینتریم را از گروههای ۱ تا ۳ آزمایشی فاز اول OPTIC ADVM-022 ارائه کرد. آنها گزارش دادند که هر شش بیمار در گروه ۱ پس از یک سال rescue-injection-free بودند. ۸ بیمار از ۱۱ بیمار تحت درمان با دوز کمتر نیز injection-free بودند.این شرکت می گوید که ADVM-022 ایمن است و به خوبی تحمل شده است، بدون سمیت محدود کننده دوز، و التهاب با استروئیدهای موضعی قابل کنترل بوده است. ۶۹ درصد از عوارض جانبی مرتبط با درمان خفیف و ۳۱ درصد متوسط هستند. این شرکت از تابستان کارآزمایی INFINITY را برای ارزیابی درمان ادم ماکولا دیابتی آغاز کرد.
Sepofarsen .(ProQR) Sepofarsen، با نام QR-110، یک درمان مبتنی بر RNA است که از طریق تزریق داخل ویتره ای برای برخی بیماری های مادرزادی شبکیه بکار برده شده است این درمان در حال حاضر تحت کارآزمایی بالینی فاز II/III به نام Illuminate است که در آن برای درمان congenital amaurosis Leber نوع ۱۰ استفاده میشود.
RGX-314 .(RegenxBio) RGX-314 توسط RegenxBio به عنوان یک درمان جدید بصورت یکبار تزریق زیر شبکیه حاوی وکتور NAV AAV8 دارای ژن کد کننده قطعه آنتی بادی مونوکلونال است. این روش درمان بالقوه ای برای مواردی مانند دژنراسیون ماکولای مرطوب مرتبط با سن(wet AMD) و رتینوپاتی دیابتی دارد. پروتئین بیان شده برای خنثی کردن فعالیت VEGF طراحی شده است.
OCU400 (Ocugen). ژن درمانی دیگری است برای رتینیت پیگمانتوزا، اما در مراحل اولیه توسعه (فاز I)، OCU400 Ocugen (AAV-NR2E3) است. به گفته این شرکت، OCU400 شامل یک کپی عملکردی از یک ژن گیرنده هورمون هسته ای است که با استفاده از یک ناقل ویروسی به سلول های خاصی در شبکیه چشم تحویل داده می شود.
HMR59 (Hemera). CD59 یک پروتئین محافظ است که به طور معمول در غشای پلاسمایی سلول ها یافت می شود و از سلول ها در برابر یک آبشار التهابی طبیعی در بدن به نام کمپلمان محافظت می کند که به عنوان بخشی از پاسخ ایمنی غیراختصاصی بدن عمل می کند. اعتقاد بر این است که دژنراسیون ماکولا ناشی از فعالیت بیش از حد مکمل (complement) است. مطالعات نشان داده اند که بیماران مبتلا به AMD , CD59کمتری در شبکیه دارند تا از سلول های خود در برابر آسیب ناشی از کمپلمان محافظت کنند. در حال حاضر، ژن درمانی Hemera (HMR59) تحت آزمایش بالینی فاز I برای تایید FDA جهت درمان AMD مرطوب و خشک است.
اکنون آینده است!
پژوهش ها در محیط آزمایشگاه و و بالین در حال انجام است. نتایج مفید گذشته و تجربه و دانش رو به گسترش نوید دهنده پیشرفت به سمت سلول درمانی برای بیماریهای غیرقابل درمان کنونی به تنهایی یا در کنار سایر روشهای درمانی است. هم اکنون شاهد تحول ساختار درمانی، توسعه و اضافه شدن بخشهای جدید برای درمانهای بازساختی هستیم.
منبع : “درمانهای نوین چشم پزشکی” دکتر پاکدل در سایت معاونت تحقیقات و فناوری ریاست جمهوری
